Autor: Hasier Eraña
Una de las estrategias terapéuticas más avanzadas frente a las enfermedades causadas por priones como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD), el insomnio familiar fatal (IFF) o el síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS), está dirigida a reducir la cantidad de proteína del prion celular (PrPC) en el sistema nervioso central. Los priones, la forma patogénica y anormalmente estructurada de la PrPC, requieren de esta proteína para multiplicarse y causar la muerte progresiva de neuronas. Así, reducir su disponibilidad en el cerebro de pacientes afectados podría conducir a una ralentización de la progresión de la enfermedad. Es decir, reducir o eliminar la PrPC del cerebro podría llevar a retrasar o incluso detener el avance de los signos que caracterizan estas enfermedades, aumentando la esperanza y calidad de vida de los afectados, tal y como se ha demostrado ya en ratones. De hecho, el único ensayo clínico en curso actualmente frente a enfermedades priónicas (en el que se evalúa la seguridad y eficacia de una terapia en pacientes), el ensayo dirigido por IONIS con el fármaco ION717, tiene como base la reducción de PrPC en el cerebro de afectados por enfermedades priónicas. Para ello, se optó en este caso por el uso de ASOs (oligonucleótidos anti-sentido, por sus siglas en inglés), moléculas de ARN, que administradas de forma intratecal (inyectadas directamente al líquido cefalorraquídeo por la parte inferior de la columna vertebral), prolongan entre un 68 y un 98% el tiempo de supervivencia en ratones modelo de enfermedad priónica.
No obstante, esta es solo una de las posibles vías que permiten reducir la cantidad de esta proteína, y el estudio publicado recientemente en conjunto por los grupos de Jonathan Weissman del Instituto Whitehead para la investigación biomédica y de Sonia Vallabh y Eric Minikel del Instituto Broad del MIT y Harvard, ambos en Boston, presenta una novedosa y prometedora alternativa para ello. En el artículo publicado en la prestigiosa revista Science el pasado 28 de junio y titulado Brainwide silencing of prion protein by AAV-mediated delivery of an engineered compact epigenetic editor (Silenciamiento generalizado de la proteína del prion mediante la entrega mediada por AAV de un editor epigenético compacto), proponen un método para reducir la producción de PrPC basado en mecanismos epigenéticos. La expresión o producción de proteínas a partir de los genes (fragmentos concretos de nuestro ADN que dan lugar a proteínas) es un proceso biológico altamente regulado y controlado. Entre los mecanismos de control más recientemente descubiertos se encuentran las modificaciones epigenéticas, que consisten en cambios químicos reversibles en el ADN que pueden resultar en una mayor o menor producción de determinadas proteínas de forma muy específica y segura, como en este caso la PrPC. En particular, los investigadores presentan la estrategia terapéutica denominada CHARM (Coupled Histone tail for Autoinhibition Release of Methyltransferase), que permite dirigir estas modificaciones químicas a genes concretos con gran precisión, llegando a reducir hasta en un 80% la producción de PrPC de forma generalizada en el cerebro de ratones modelo de enfermedad priónica.
Imagen del artículo publicado en el artículo de Science al que se hace referencia (Neumann EN et al. Science. 2024 Jun 28;384(6703):ado7082. doi: 10.1126/science.ado7082) que muestra una sección de cerebro de ratón sin tratar (en la izquierda) y otro tratado con el ZFcharm Kv1 (en la derecha). En ambas secciones de tejido se ha aplicado una tinción para ver las neuronas que producen PrPC en amarillo, y aquellas que no, en morado. Se aprecia cómo las neuronas productoras de proteína son mucho menos abundantes en el ratón tratado, en el que el morado es mayoritario.
El método CHARM presenta varias ventajas sobre estrategias previamente exploradas para la reducción de la PrPC. Mientras que la aproximación terapéutica de IONIS basada en ASOs permite alcanzar reducciones de algo más del 25% en ratones, y requiere de administración crónica por vía intratecal, CHARM ha resultado más eficaz en porcentaje de reducción y requiere de una única administración, en este caso de virus adenoasociados (AAV). Además, otras aproximaciones más sofisticadas como la modificación del ADN mediante tecnologías de CRISPR-Cas (que permite editar un gen específico de forma irreversible), requieren hacer llegar al cerebro un gran número de componentes, limitando la posibilidad de una administración eficaz mediante AAV y reduciendo su potencial eficacia. A su vez, presentan mayor riesgo de efectos adversos graves, debido a que modifican el ADN de forma irreversible y podrían producirse errores en el proceso con las herramientas actualmente disponibles. Es por ello que, aunque se encuentra aún en una fase temprana de desarrollo, CHARM ha llamado la atención de la comunidad científica, ya que podría representar una aproximación más eficaz, sencilla de administrar, duradera y más segura que las estrategias de reducción de PrPC propuestas hasta ahora.
Una vez demostrada su eficacia y seguridad en ratones, los investigadores responsables trabajan ya en la adaptación del método para su aplicación en humanos, aunque este paso requerirá también años de investigación. En cualquier caso, el estudio representa un avance significativo en el tratamiento de las enfermedades priónicas al demostrar un método novedoso y efectivo para silenciar la expresión de la proteína priónica en el cerebro, allanando el camino para aplicaciones terapéuticas potenciales en otras enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson o el Alzheimer, dada la versatilidad de la nueva estrategia.
Enlace al artículo original, aquí.
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