Autora: Paula Ariadna Marco
Hasta la fecha, las enfermedades priónicas continúan sin disponer de un tratamiento capaz de frenar su progresión. Sin embargo, durante los últimos años una de las estrategias terapéuticas que más interés ha despertado consiste en reducir la cantidad de proteína priónica (PrP) presente en el cerebro. Diversos estudios han demostrado que cuanto menor es la cantidad de esta proteína, más difícil resulta que la enfermedad progrese, lo que ha convertido al denominado PrP lowering en una de las principales líneas de investigación internacional.
La búsqueda de nuevas moléculas
Aunque los avances más prometedores en este campo proceden actualmente de la terapia génica y de las terapias basadas en ARN (como la desarrollada por Ionis, actualmente en ensayos clínicos), estos tratamientos requieren procedimientos complejos, generalmente mediante administración directa al sistema nervioso central.
Con el objetivo de encontrar una alternativa más sencilla para los pacientes, recientemente se ha llevado a cabo un estudio, publicado en la revista Molecular and Cellular Neuroscience, cuyo objetivo central fue buscar moléculas pequeñas, capaces de disminuir los niveles de PrP de forma eficaz, que pudieran administrarse por vía oral y alcanzar el cerebro.
Para ello emplearon una técnica conocida como cribado de alto rendimiento, que permite evaluar de forma semiautomática miles de moléculas en muy poco tiempo. Concretamente, en este estudio se analizaron 3.492 compuestos diferentes utilizando células de ratón cultivadas en el laboratorio. Mediante microscopía automatizada, los investigadores observaron qué sustancias reducían la PrP sin dañar las células.
Tras varias fases de selección, únicamente dos moléculas destacaron por su capacidad para disminuir específicamente la proteína PrP. Los investigadores las denominaron EYH y LCZ.
Dos compuestos prometedores
Los experimentos realizados por el grupo confirmaron que ambas moléculas reducían de forma clara la cantidad de PrP presente en las células. Además, mediante técnicas de proteómica (que permiten estudiar miles de proteínas al mismo tiempo) comprobaron que la PrP era una de las proteínas más afectadas por estos compuestos, mientras que el resto de las proteínas celulares apenas sufría cambios. Esto indicaba que EYH y LCZ actuaban de manera relativamente específica sobre la PrP, lo que, al menos en teoría, podría traducirse en un menor riesgo de efectos secundarios.
Otro hallazgo importante consistió en que estas moléculas no parecían impedir la producción de PrP. En condiciones normales, la PrP tarda aproximadamente cinco días en desaparecer por procesos naturales, por lo que, si estos fármacos actuasen impidiendo la fabricación de proteína nueva, se tardaría mucho tiempo en notar el efecto. Sin embargo, EYH y LCZ actuaban favoreciendo la eliminación de la proteína una vez ya ha sido sintetizada, probablemente mediante el sistema de degradación de proteínas de la célula conocido como proteasoma. Este mecanismo permitía reducir los niveles de PrP en menos de 24 horas, un resultado especialmente llamativo en los experimentos realizados en cultivo celular.
Un choque con la realidad
Sin embargo, cuando los investigadores avanzaron hacia modelos más complejos, comenzaron a aparecer importantes limitaciones.
- No funcionaba en células humanas. Al probar EYH y LCZ en células humanas, su eficacia fue mucho menor o incluso inexistente. Para conseguir un efecto similar al observado en células de ratón fue necesario utilizar concentraciones mucho más elevadas, lo que también incrementaba la toxicidad.
- Tampoco funcionaban en animales vivos. El siguiente paso consistió en administrar ambas moléculas a ratones durante dos semanas para comprobar si conseguían reducir la cantidad de PrP en distintos órganos.
- Los resultados pusieron de manifiesto la principal limitación del estudio. Ninguno de los dos compuestos consiguió disminuir los niveles de PrP en el cerebro, precisamente el órgano donde sería necesario actuar para tratar la enfermedad.
¿Por qué es importante un estudio con resultados negativos?
Aunque EYH y LCZ no llegaron a convertirse en candidatos terapéuticos, el estudio ilustra un concepto importante. La investigación biomédica progresa tanto gracias a los éxitos como a los fracasos bien documentados. Cada resultado ayuda a comprender mejor la enfermedad y orienta a la comunidad científica hacia estrategias con mayores probabilidades de éxito.
Este trabajo demuestra que el desarrollo de fármacos mediante cribados masivos de miles de compuestos es una tarea extremadamente compleja. No basta con encontrar una molécula capaz de reducir la PrP en una placa de cultivo; esa molécula debe actuar también en células humanas, atravesar la barrera hematoencefálica, alcanzar el cerebro en cantidades suficientes y hacerlo sin producir efectos tóxicos.
El estudio pone de manifiesto que muchas moléculas aparentemente prometedoras fracasan durante este proceso, algo habitual en el desarrollo de nuevos medicamentos. Lejos de representar un fracaso, estos resultados permiten descartar estrategias poco eficaces y orientar la investigación hacia enfoques con mayores probabilidades de éxito.
En este momento, las terapias dirigidas a reducir la PrP mediante ARN o terapia génica continúan siendo las aproximaciones que generan una mayor expectativa dentro de la comunidad científica. No obstante, trabajos como este siguen siendo fundamentales, ya que ayudan a comprender mejor la biología de la proteína priónica y permiten concentrar los esfuerzos en aquellas estrategias con un mayor potencial para convertirse, en el futuro, en tratamientos efectivos para los pacientes.
