Autor: Tomás Barrio

Los investigadores Sonia Vallabh y Eric Minikel, de los que hemos hablado en varias ocasiones debido a su singular y conmovedora historia de amor y priones, han conseguido dar un nuevo e importante paso hacia la obtención de un tratamiento eficaz para las enfermedades priónicas a corto plazo.

La suya es una carrera contrarreloj para conseguir una cura antes de que esta devastadora patología los alcance. Desde que descubrieron que Sonia era portadora de una mutación genética asociada al desarrollo de una enfermedad priónica, nuestros protagonistas dejaron sus empleos previos para formarse como científicos y, desde entonces, trabajan en el Instituto Broad (Cambridge, Massachusetts), donde co-lideran la iniciativa para el desarrollo de nuevas terapias contra los priones. Sus esfuerzos los han acercado un poco más a su objetivo: poder prevenir el desarrollo de estas patologías en individuos portadores.

Su trabajo, y sus esperanzas, se centran en el uso de oligonucleótidos antisentido (ASOs por sus siglas en inglés). Los ASOs son un tipo de moléculas cortas capaces de bloquear el ARN mensajero, es decir, el encargado de transportar la información contenida en los genes desde el núcleo de la célula hasta los sitios donde esta información es usada para sintetizar nuevas proteínas.

Los estudios científicos que llevan realizándose desde hace casi cuatro décadas han llevado a la conclusión de que la proteína priónica celular o PrPC, es esencial para que se produzca el desarrollo de la enfermedad. Basándose en esta evidencia, Sonia y Eric han desarrollado ASOs capaces de bloquear el ARN mensajero que codifica la proteína priónica celular, evitando de esta forma la síntesis de nueva PrPC, lo que retrasaría la aparición de la enfermedad. Este tipo de terapia se ha aplicado como tratamiento de otras enfermedades neurológicas, por lo que ya se conocen numerosos datos sobre su comportamiento farmacológico y toxicológico en el sistema nervioso humano.

Nuestros protagonistas ya demostraron que su terapia basada en ASOs es capaz de disminuir de forma significativa los niveles de esta proteína en el cerebro de ratones, y que ello permitía alargar su esperanza de vida casi al doble de lo normal después de infectarlos de forma experimental con priones. Estos resultados tan prometedores han hecho que la pareja empiece a pensar en ensayos clínicos para probar este posible tratamiento con humanos.

Sin embargo, diseñar un ensayo clínico en pacientes de enfermedad priónica tiene sus complicaciones. En primer lugar, el hecho de que sea una enfermedad rara hace difícil encontrar suficientes personas afectadas que puedan participar en los estudios, por lo que el tamaño de muestra suele ser limitado, poniendo en duda la relevancia de los resultados.

Por otra parte, diversos estudios han demostrado que la mayor parte de los tratamientos potenciales carecerían de efecto en pacientes en los que la enfermedad ya se haya manifestado; esto es debido a su rápida evolución desde que aparecen los primeros síntomas, habitualmente de unas pocas semanas o meses. Por ello, los esfuerzos terapéuticos deben estar orientados a buscar fármacos capaces de prevenir el desarrollo de la degeneración cerebral.

El problema es que el periodo de incubación de estas enfermedades es muy largo y la edad a la que aparecen los primeros síntomas es impredecible y muy variable. Por eso, esperar para ver la respuesta al tratamiento en portadores sin síntomas supondría retrasar mucho la aprobación de un fármaco que, mientras tanto, podría estar aumentado la esperanza de vida de los pacientes.

Dadas estas dificultades, Sonia y Eric están intentando que la terapia anti-prion basada en sus ASOs se someta a una “Aprobación Acelerada” (Accelerated Approval). Este programa de la FDA (la Agencia del Medicamento de los Estados Unidos) permite la aprobación provisional de nuevos fármacos cuando se demuestra que son capaces de modificar, no el curso clínico de la enfermedad, sino un “biomarcador” asociado a la misma. En esencia, un biomarcador es algo que se puede medir de forma sencilla (por ejemplo, en la sangre o la orina) para saber lo que está pasando en otra parte del organismo, normalmente el órgano de interés. En el caso de las enfermedades priónicas, por ejemplo, se puede saber lo que ocurre con los niveles de PrPC en el cerebro midiendo los niveles de PrPC en el líquido cefalorraquídeo, un fluido que circula por los canales internos del cerebro, en contacto directo con el tejido nervioso.

Usando la Aprobación Acelerada, no sería necesario esperar durante años para ver la evolución clínica de los pacientes, lo que permitiría acortar los tiempos. El beneficio clínico del tratamiento se confirmaría más tarde y, en tal caso, el fármaco sería aprobado definitivamente. El Congreso de los Estados Unidos autoriza este tipo de estrategias cuando existe un biomarcador con una buena capacidad predictora y cuando el bajo número de personas afectadas por la enfermedad en cuestión hace que otras aproximaciones sean inviables.

La idea de Sonia y Eric es la siguiente: se sabe que disminuir los niveles de PrPC en el sistema nervioso previene o retrasa el desarrollo de la enfermedad y se sabe también que esta reducción de los niveles de PrPC en el cerebro se refleja de forma fiel en el líquido cefalorraquídeo. Por lo tanto, al analizar los niveles de PrPC en el líquido cefalorraquídeo se podrá saber si el tratamiento con los ASOs será eficaz para los pacientes.

Las ventajas de esta estrategia son, por una parte, que los niveles de PrPC en el líquido cefalorraquídeo pueden medirse fácilmente en el laboratorio y, por otro lado, que si la FDA admitiese este tratamiento para Aprobación Acelerada, podríamos tener evidencias claras de su efectividad en un plazo de unos 5 años.

Como cuentan en su propio blog, en noviembre de 2017, Sonia y Eric se reunieron con 25 científicos de la FDA para discutir todos estos puntos, y los resultados de esta reunión fueron prometedores. En este momento, la pareja mantiene el contacto con la FDA y está trabajando para obtener nuevos datos que demuestren la utilidad y la necesidad de seguir esta estrategia para la realización de ensayos clínicos. En el futuro próximo, se espera que Sonia y Eric no se embarquen solos en esta apasionante búsqueda: la implicación de las familias afectadas será crucial para conseguir por fin una cura a estas devastadoras patologías.

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