Autora: Cristina Sampedro

Las enfermedades priónicas, o encefalopatías espongiformes transmisibles, entre las que se incluye la enfermedad de Creutzfeld-Jakob, o el insomnio familiar fatal (IFF), están causadas por el malplegamiento de una proteína endógena del cerebro, la PrPC. La consecuencia de esto es la generación de una forma tóxica conocida como PrPSc. Esta proteína malplegada, es decir, aquella que presenta una conformación diferente a la que debería, se acumula en el cerebro y produce neurodegeneración.
Actualmente no se conoce qué es lo que lleva a este cambio de conformación de la proteína, siendo uno de los problemas para estudiarlo el que sea muy difícil aislar los intermedios entre una y otra forma. Es decir, se conoce el primer paso del proceso, la PrPC, y el último, la PrPSc, pero no se sabe qué pasa en el camino entre una y otra. En las reacciones químicas suele haber un intermediario que no es ni una forma ni la otra, y estos son muy difíciles de aislar en estudios convencionales porque son inestables y existen durante muy poco tiempo antes de que la proteína adopte una conformación o la otra.
Un estudio llevado a cabo por investigadores del Imperial College de Londres y el Hospital Universitario de Zúrich ha descubierto uno de estos intermediarios. Este descubrimiento permitirá conocer mejor el mecanismo de conversión de la PrPC lo que, a su vez, permitirá avanzar en el desarrollo de terapias que impidan la misma.
Para investigar el proceso de malplegamiento los investigadores han utilizado una proteína que presenta una mutación (T183A) que se sabe que es causante de algunas enfermedades priónicas genéticas. Esta mutación da lugar a una proteína con mayor tendencia a malplegar, lo que facilita su estudio por parte de los investigadores.
Para esto, lo primero que hicieron los investigadores fue estudiar la estructura de la proteína usando la técnica de resonancia magnética nuclear y el posterior análisis bioinformático de los datos obtenidos. Así descubrieron que, en el caso de la proteína mutada, no hay solo una conformación, sino que siempre hay una mezcla entre una conformación mayoritaria y otra minoritaria.
Lo siguiente que se proponen es estudiar si este confórmero (proteína que presenta una conformación determinada) minoritario podría acumularse y ser el intermediario entre la forma nativa, no tóxica de la proteína y la conformación tóxica. Para ello llevaron a cabo más estudios computacionales y descubrieron que en efecto, el confórmero minoritario es relativamente estable en la proteína mutada y esto podría llevar a su acumulación en condiciones fisiológicas.
Por último, estudiaron si la transición a la forma tóxica podía bloquearse y, para ello, utilizaron varios anticuerpos diferentes. Estos anticuerpos se unen a partes concretas de una proteína de manera específica. Los autores se aprovecharon de esta propiedad para diseñar anticuerpos que reconocieran algunas partes de la proteína que son más inestables y que, además, cambian de posición entre la forma estable mayoritaria y la minoritaria. Con este diseño experimental consiguieron bloquear la transformación de la proteína en su versión tóxica en el tubo de ensayo, lo que podría tener consecuencias a nivel de terapia en el futuro.
En resumen, los investigadores aprovecharon un mutante de la PrP con mayor tendencia a malplegar para buscar y encontrar un intermedio en la transformación de la PrPC en PrPSc. Esto les permitió estudiar los cambios conformacionales que permiten llevar a cabo esta transformación y diseñar anticuerpos que impidieron que esta se llevara a cabo. Aunque todos estos estudios se han realizado en un tubo de ensayo, es un primer paso prometedor en el camino de encontrar una terapia que sea efectiva frente a este tipo de enfermedades.

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