Autor: Eric Minikel
Hace dos meses, Ionis Pharmaceuticals anunció que planeaba lanzar para finales de año un ensayo de Fase 1 en humanos, bautizado como PrProfile (pronunciado «profile»), de un oligonucleótido antisentido (ASO) que disminuye la cantidad de PrP. La semana pasada publicó el ensayo en ClinicalTrials.gov como “Un estudio para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica de ION717 (NCT06153966)” . Los detalles siguen siendo limitados y el ensayo aún no está reclutando participantes. Pero en esta publicación se desglosará lo que se puede deducir hasta ahora sobre cómo se verá el ensayo.
Lo que sabemos
El propósito de este estudio es evaluar… la administración intratecal (IT) de ION717.
Sabemos que el candidato a fármaco ION717 es un oligonucleótido antisentido y esto confirma que se administrará intratecalmente (IT), es decir, a través de una punción lumbar. No se han revelado otros detalles sobre el fármaco, como su estructura/secuencia ni los niveles de dosis que se probarán en el ensayo.
Criterios de inclusión clave: Un diagnóstico confirmado de enfermedad priónica probable o definitivo; Enfermedad priónica en etapa temprana en el momento de la selección…
La inscripción objetivo se establece en 56 personas. Los «Criterios de participación» describen quiénes son elegibles. Como esperábamos, este ensayo solo reclutará pacientes sintomáticos con un «diagnóstico definitivo o probable». En la enfermedad priónica, el término «definitivo» suele reservarse para los fallecidos que han sido sometidos a autopsia. El único caso en el que un paciente vivo podría tener un diagnóstico «definitivo» es si se sometieron a una biopsia cerebral, lo cual es bastante inusual. Por lo tanto, la mayoría de los pacientes en el ensayo tendrán una enfermedad priónica «probable», cuyos criterios están publicados por la CDC y han sido actualizados más recientemente por [Hermann 2021]; la mayoría de los pacientes probablemente tendrán síntomas neurológicos en combinación con una prueba RT-QuIC positiva o una mutación PRNP (dato obtenido a partir del LCR), aunque ninguno de estos sea estrictamente necesario; los resultados adecuados en la resonancia magnética, el EEG o la prueba 14-3-3 (a partir del LCR) también podrían constituir un diagnóstico probable.
La frase «enfermedad priónica en etapa temprana» significa que habrá alguna forma de selección para asegurarse de que el estadio de la enfermedad de las personas inscritas aún sea lo suficientemente temprano, pero los detalles de cuál es el límite y cómo se evaluará no se proporcionan aquí. Aun así, parece que los pacientes que ya estén en estado vegetativo no serán elegibles.
Por ahora, otros criterios de inclusión simplemente incluyen la disposición para viajar a un sitio de estudio, tener 18 años o más y contar con un cuidador que pueda ayudarles a completar las visitas de estudio.
Los «Criterios de participación» también lista “Criterios de exclusión clave”. Ninguno de estos es demasiado sorprendente. Criterios como «anomalías clínicamente significativas» o «Tener cualquier otra condición… inadecuada para la inclusión» probablemente significan que las personas con otras enfermedades graves concurrentes no serán incluidas. También se excluye «Enfermedad cerebral o espinal conocida que interferiría con la punción lumbar, la circulación del LCR o la evaluación de seguridad» —obviamente, las personas deben poder someterse a una punción lumbar para recibir el fármaco, y la obtención de líquido cefalorraquídeo es una parte importante del resultado del ensayo, como se describe más adelante.
Un estudio de fase 1/2a
La fase del ensayo se clasifica como Fase 1/2a. Por lo general, cuando se ve un ensayo cuyo número de fase no es simplemente un 1, 2 o 3, eso significa que el patrocinador anticipa enmendar el protocolo con el tiempo para avanzar a través de múltiples fases y diseños de ensayos. Para una Fase 1/2a, esto significa que probablemente comenzará pareciéndose mucho a un ensayo de Fase 1, donde el objetivo principal es evaluar la seguridad y determinar el nivel de dosis adecuado, según indican los puntos finales enumerados a continuación. Si los resultados son positivos, es probable que avance en alguna fecha futura para convertirse en un ensayo de eficacia de fase 2, es decir, un ensayo diseñado para decirnos si el fármaco funciona. Esto sucedería en los mismos sitios de ensayo y podría involucrar un conjunto de participantes superpuestos.
Si es así, esto podría reflejar el enfoque que eligió el socio de Ionis, Biogen, para Tofersen, su oligonucleótido antisentido (ASO) para la ALS SOD1. Ese fármaco fue evaluado en «fase 1/2/3» (NCT02623699). Comenzó probando la seguridad en dosis ascendentes, luego pasó a una fase aleatorizada. En total, ese ensayo se publicó a fines de 2015, y transitó a una fase de extensión a largo plazo en 2021, proporcionando en última instancia todos los datos que respaldaron la Aprobación Acelerada de Tofersen a principios de 2023.
Medidas de resultado primarias: Incidencia de eventos adversos emergentes durante el tratamiento.
Como ensayo de seguridad de Fase 1 (por ahora), el punto final principal es la seguridad, es decir, los eventos adversos que ocurren después del tratamiento. Estos se examinarán hasta la semana 29. Paralelamente, se examinarán varios puntos finales secundarios:
- Concentración máxima observada en plasma (Cmax) de ION717.
- Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) de ION717.
- Semivida (t1/2λz) de ION717 en plasma.
- Concentración de ION717 en el líquido cefalorraquídeo (LCR).
- Cantidad de ION717 excretado en orina.
- Cambio porcentual desde el inicio en la concentración de la proteína priónica (PrP) en el líquido cefalorraquídeo.
Los primeros cinco son todos puntos finales farmacocinéticos: examinan cuánto tiempo dura el fármaco, cómo se excreta, etc. El último es un punto final farmacodinámico, lo que significa que determina si el fármaco cumple su función de reducir la cantidad de PrP. Se advierte que el punto final de PrP en el LCR se mide como «Cambio porcentual desde el inicio» en lugar de en una escala absoluta, como nanogramos por mililitro. Hemos argumentado que, dado que las personas tienen concentraciones de PrP en el LCR diferentes al inicio, el cambio porcentual es la medida correcta a considerar [Mortberg 2022].
En resumen, la esperanza de Ionis en este momento probablemente sea que todas estas mediciones les permitan elegir la dosis correcta para llevarla a la siguiente fase del ensayo. Quieren una dosis que sea lo suficientemente segura (con pocos eventos adversos o eventos adversos aceptables), que haga bien su trabajo (reduzca la cantidad de PrP en el LCR en suficientes puntos porcentuales) y que dure el tiempo suficiente (de ahí los puntos finales farmacocinéticos).
El estudio constará de un período de selección de hasta 6 semanas, un período de tratamiento doble ciego de 24 semanas y un período post-tratamiento de 36 semanas.
Esto indica que el viaje total de un paciente a través del ensayo podría durar hasta 6+24+36 = 66 semanas, o un año y tres meses. ¿Cómo es eso posible? Los pacientes no aparecen en la clínica y reciben dosis el primer día. Primero necesitan ser seleccionados para verificar su elegibilidad. Dado lo rápidamente progresiva que es la enfermedad priónica, uno ciertamente espera que este proceso se complete en menos de 6 semanas. Las 6 semanas probablemente se enumeran como un límite superior flexible. Luego, el período de tratamiento dura 24 semanas. En este punto, es una conjetura cuántas dosis repetidas se administrarán y cómo se dividirán en ese tiempo; por ejemplo, ¿podrían ser 2 dosis con 12 semanas de diferencia? ¿4 dosis con 6 semanas de diferencia? Estas son solo conjeturas. Luego, después de la última dosis, se les pedirá a las personas que sigan yendo al sitio del ensayo, probablemente para evaluaciones adicionales de seguridad y punciones lumbares para recoger LCR y examinar la durabilidad de la reducción de PrP. No está claro si cada paciente estará controlado exactamente durante 36 semanas adicionales, o hasta 36 semanas como máximo. En ensayos anteriores de ASO, los pacientes han sido controlados durante tiempos variables dependiendo de cuándo se inscribieron. Los pacientes más tempranos fueron controlados durante más tiempo, mientras que los pacientes que se inscribieron más tarde tuvieron un período de seguimiento relativamente corto antes de que los datos del estudio fueran lo suficientemente completos como para que el patrocinador reanudara su tratamiento en una extensión de etiqueta abierta donde todos recibieron el fármaco. Pero ese precedente puede no predecir lo que sucede aquí. Ionis aún no ha dicho nada sobre una extensión de la fase abierta, y sería prematuro especular dado que la dosis en humanos aún no se ha determinado.
Si el viaje de un paciente a través del ensayo dura hasta 1.25 años, recuerde que los pacientes también deben acumularse con el tiempo. No todos los 56 pacientes aparecen en los sitios clínicos el primer día. Por lo tanto, la duración total del ensayo es más larga. La fecha de inicio se enumera como diciembre de 2023, una buena señal de que Ionis parece seguir creyendo que la administración es inminente. La fecha de «finalización principal» es marzo de 2025. En el argot de ClinicalTrials.gov, «finalización principal» es la última visita de estudio del último participante para recopilar datos para la medida de resultado principal (aquí, eventos adversos). La publicación deja claro que los eventos adversos se evaluarán formalmente hasta la semana 29, por lo que mi suposición es que en marzo de 2025 esperan que el último participante esté en la semana 29. Haciendo cálculos hacia atrás, 29 semanas en el estudio más hasta 6 semanas de selección significarían que esperan que el último participante se inscriba en julio o agosto de 2024. Esto significa que, si el estudio realmente se lanza este mes, piensan que pueden reclutar a 56 pacientes elegibles en el transcurso de 8-9 meses.
La publicación también especifica una fecha de «finalización del estudio» de octubre de 2025. Nuevamente, en el habla de ClinicalTrials.gov, «finalización del estudio» es la última visita de estudio del último participante para recopilar datos para cualquier medida de resultado (incluidos los puntos finales secundarios como la PrP en el LCR). Por lo tanto, presumiblemente, las ~30 semanas desde marzo de 2025 hasta octubre de 2025 corresponden a las 24+36 semanas de tratamiento o control, menos las 29 semanas hasta la última evaluación de eventos adversos. Esto sugiere que Ionis seguirá recopilando datos sobre todas las medidas de puntos finales secundarios, como la PrP en el LCR, hasta la última visita del participante. Esto tiene sentido: a todos nos gustaría ver datos a largo plazo sobre cuánto tiempo está activo el fármaco. Esto es ligeramente contradictorio con el hecho de que todos los puntos finales secundarios se enumeran como evaluados solo hasta la semana 9 o 25 después de la dosis; no estoy seguro de si eso es un error tipográfico o si están contando las semanas de alguna manera diferente.
Los participantes elegibles recibirán ION717 y un placebo. El orden de las dosis se asignará al azar y se mantendrá en secreto para los participantes, los sitios de estudio y el patrocinador.
El diseño del estudio parece ser lo que llamamos un «doble cruce», lo que significa que es aleatorio y hay un placebo, pero que todos los participantes recibirán fármaco y placebo en algún momento durante el ensayo. Esto se confirma aún más por la tabla bajo «¿Cómo está diseñado el estudio?» que enumera los brazos del estudio:
Experimental: ION717 + Placebo, Régimen 1
Experimental: ION717 + Placebo, Régimen 2
Esto significa que cada participante se someterá a una serie de inyecciones a ciegas mediante punción lumbar. Nadie, ni los participantes ni los médicos, sabrá qué inyecciones contienen fármaco y cuáles contienen placebo. Esa información estará en secreto «ciego» solo por Ionis. Pero a cada participante se le asignará una serie específica de inyecciones, de modo que, por ejemplo, algunos recibirán primero el fármaco y luego el placebo, tal vez algunos reciban primero placebo y luego fármaco, o incluso podría ser el caso de que algunos reciban fármaco, luego placebo y luego fármaco nuevamente.
Por supuesto, esta es una enfermedad rápidamente progresiva. Es probable que algunos pacientes mueran antes de completar todas las series de dosis. Sin embargo, la elección de Ionis de un doble cruce seguramente hará que el ensayo sea más atractivo para nuestra comunidad de pacientes, donde, por supuesto, en esta enfermedad fatal y rápidamente progresiva, las personas no quieren ser asignadas aleatoriamente solo al placebo.
Sin datos de ubicación
El ensayo aún no está reclutando y no se enumeran los sitios del ensayo. Esto se guarda presumiblemente para una fecha futura, y esperamos con interés saber dónde estarán todos los sitios. Por ahora, la única información de contacto proporcionada es:
Nombre: Ionis Pharmaceuticals, Inc.
Número de teléfono: +1 844-221-3587
Correo electrónico: PrionDisease@clinicaltrialmedia.com
¿Qué viene ahora?
Pronto, esperamos, Ionis actualizará la publicación para listar los sitios del ensayo e investigadores del estudio. Luego habrá información de contacto para que los pacientes se ofrezcan como voluntarios para el ensayo. Hasta entonces, seguimos esperando. Con entusiasmo. Después, se lanzará el ensayo y los pacientes sintomáticos que sean considerados elegibles se inscribirán. Luego, aquellos de nosotros que estamos ansiosos por conocer el resultado seguiremos esperando. Y esperando. Con entusiasmo.
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