Autor: Tomás Barrio

Como saben todos aquellos cuyas vidas han sido trastocadas por una de estas patologías, las enfermedades priónicas en los humanos pueden tener distintos orígenes. Algunos casos, hoy en día afortunadamente muy raros, son debidos a la infección con priones de origen externo; es el caso de las formas iatrogénicas causadas por la administración de hormona de crecimiento contaminada o por trasplantes de duramadre (una de las capas de tejido que rodean el cerebro), y también el de la epidemia que sacudió Europa en la décadas de 1990 y 2000, que los medios bautizaron como “mal de las vacas locas” y que se transmitía a las personas por medio del consumo de carne contaminada.

Sin embargo, la forma más frecuente, y también la peor comprendida, de enfermedad priónica en los seres humanos es la esporádica, en la que la proteína prion celular o “sana” (PrPC) se convierte de forma espontánea en su alter ego patológico, la PrPSc.

En el tercer tipo, las enfermedades de tipo genético o familiar, esta conversión se ve facilitada por la presencia de una mutación en el material genético (el ADN) que contiene la información para construir la PrPC. Una mutación en el ADN se traduce en el cambio de un aminoácido (las unidades mínimas que forman las proteínas) por otro distinto. Existen decenas de mutaciones de la PrPC que pueden causar una patología priónica en los humanos, dando lugar a distintas formas clínicas de la misma, como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, el insomnio familiar fatal o el síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker.

Los científicos suelen referirse a las mutaciones con un número que indica la posición que ese aminoácido ocupa en la secuencia de la proteína y con dos letras que indican cuales son los aminoácidos que se intercambian. Por ejemplo, la mutación E200K, la más frecuente de entre las que causan la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, se debe a la sustitución de un ácido glutámico (E) por una lisina (K) en la posición 200 de la PrPC.

Todos los seres humanos tenemos dos copias o alelos, de cada gen: una la recibimos de nuestra madre, y la otra, de nuestro padre. Cuando las dos copias de un gen en una persona son iguales, decimos que ese individuo es homocigoto para ese gen. Por el contrario, si los dos alelos son distintos, decimos que la persona es heterocigota para ese gen.

En las enfermedades priónicas de tipo genético, la mayor parte de los pacientes son heterocigotos: tienen una copia del gen buena y otra que contiene la mutación, y esta última es la que genera la patología. Esto es debido a que la frecuencia de los alelos mutados en la población es muy baja, lo que reduce significativamente las posibilidades de que dos individuos portadores de una de estas mutaciones tengan un hijo juntos. Esto puede llegar a ocurrir, sin embargo, en pueblos o regiones donde la población es muy reducida y con elevada consanguineidad, es decir, en las que todos los habitantes pertenecen a una o unas pocas familias.

En la mayoría de los casos, ser portador de una única copia defectuosa del gen de la PrPC es suficiente para desarrollar la enfermedad; esto es lo que se conoce en genética como “herencia autosómica dominante” de la mutación (es decir, basta con una copia mutada del gen para desarrollar la enfermedad). A pesar de haber unos pocos pacientes descritos que portaban una de estas mutaciones en homocigosis, en casi todos los casos se trataba de mutaciones bien conocidas que causan igualmente enfermedad en individuos portadores de un solo alelo mutado, como la E200K.

En un artículo reciente, sin embargo, investigadores españoles y de otros países europeos han colaborado para sacar a la luz los casos de dos pacientes homocigotos para la mutación R136S. Estos pacientes eran portadores de no uno, si no dos alelos defectuosos del gen de la PrPC, con un cambio de asparagina (R) por serina (S) en la posición 136 de la proteína, y desarrollaron la enfermedad en edades tempranas (49 y 38 años, respectivamente). Lo llamativo de este descubrimiento es que parece que los portadores heterocigotos no sufren la patología a diferencia de las mutaciones descritas hasta ahora: de entre los hermanos de los pacientes afectados, uno de ellos era portador de un único alelo mutado y se encuentra sano a la edad de 74 años, esto es, 25 y 36 años después de que los hermanos homocigotos desarrollaran la patología. Además, los padres de los individuos homocigotos, que por fuerza debían ser portadores de la mutación, tampoco sufrieron la enfermedad priónica y vivieron hasta los 89 y los 84 años, respectivamente.

El cuadro clínico de los pacientes afectados y los estudios neuropatológicos y bioquímicos efectuados post-mortem eran compatibles con un síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, una forma ultra-rara de enfermedad priónica que tiene una evolución más lenta que la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.

Para tratar de comprender los mecanismos moleculares que subyacen a esta forma de la enfermedad, los investigadores realizaron una serie de experimentos. En primer lugar, evaluaron la capacidad de conversión o “malplegamiento” de esta proteína mutada en su forma patógena o PrPSc mediante experimentos en tubo de ensayo. A pesar de transformarse fácilmente cuando se pone en contacto con una semilla infecciosa, la proteína con la mutación R136S parece tener una menor o nula tendencia a malplegarse espontáneamente, al contrario que las PrPC con otras mutaciones, como la P105L o la A117V. Esto podría explicar por qué son necesarias dos copias mutadas para generar enfermedad.

Otro experimento que se realizó fue la inoculación de los cerebros de los pacientes afectados en ratones “humanizados”, que producen en su organismo la PrPC humana en lugar de la suya propia, haciéndolos susceptibles a la infección experimental con ciertos priones humanos. Sin embargo, y al igual que ocurre con otros tipos de GSS, los priones de GSS-R136S no pudieron infectar a estos ratones: se requieren modelos animales muy específicos para conseguir transmitir esta rara enfermedad priónica.

Más allá del interés que estos casos tan poco convencionales pueden suscitar entre los científicos, el estudio de este tipo de estos pacientes es crucial para comprender mejor como funcionan estas devastadoras patologías, y así poder avanzar hacia el desarrollo de una terapia. La participación de las familias en estas investigaciones es y seguirá siendo vital para que estos objetivos se puedan alcanzar algún día.